Kroppens pumper
AF POUL NISSEN, JESPER VUUST MØLLER OG THOMAS LYKKE-MØLLER SØRENSEN
Alle celler indeholder en række ydre og indre membraner, opbyggede af dobbeltlag af fedtstoffer (lipider), som opdeler cellen i forskellige “rum” og afgrænser den udadtil. Indlejret i disse membraner sidder en lang række proteiner, som varetager kommunikationen med omverdenen og mellem cellens “rum”. Disse membranproteiner sætter cellen i stand til at transportere stoffer ind og ud samt at modtage forskellige signaler fra omgivelserne.
En gruppe membran-proteiner er af særlig betydning ved at fungere som små pumper, der regulerer koncentrationen af forskellige salte (ioner) inde i cellen. De kan pumpe ioner ind og ud af cellen, en proces der kræver energi, som tilføres fra det energirige, kemiske stof ATP. Det svarer til, at der også skal motor- eller håndkraft til en vandpumpe for at pumpe vand op fra en dyb brønd.
Alle levende organismer er udstyret med ion pumper. Hos mennesket drejer det sig først og fremmest om natrium-kalium-pumpen, calciumpumper og syrepumper. Deres vigtighed understreges af, at vi kun kender meget få tilfælde af arvelige sygdomme, der direkte skyldes defekte ionpumper – ionpumper, der ikke fungerer, er ganske enkelt svært forenelige med liv. Flere almindelige patologiske tilstande som hjerte-karsygdomme og nyresygdomme er dog ofte ledsaget af en uhensigtsmæssig pumpeaktivitet, som visse typer hjertemedicin og vanddrivende medikamenter kan korrigere. Specifikke typer mavesårsmedicin virker ved at hæmme syrepumpen i maveslimhinden, og eksempelvis visse typer malariamedicin hæmmer en calciumpumpe i malariaparasitten.
En arbejdende muskel virker ved, at muskelfibrene skiftevis spænder og afslapper mange gange i sekundet, hvilket gør bevægelse mulig. Når mængden af calciumioner omkring muskelfibrene skelfibrene er lav, slappes den, når den er høj, spændes den. Efter at have været spændt kan muskelcellen først slappes igen, når calciumionerne forsvinder, og det sørger en lille calcium ionpumpe for. Så ved hver eneste lille bevægelse, vi foretager os, og ved hvert eneste hjerteslag aktiveres vore calciumpumper i stort tal. Disse små calciumpumper er udgangspunktet for vores forskning, og resultaterne af disse studier har generel værdi for alle typer ionpumper.
At forstå, hvordan naturen har designet en pumpe, er en stor udfordring. Vore resultater viser, hvordan pumperne får den nødvendige energi fra ATP til at pumpe calcium, samt hvordan de holder tætte, selv når de skal pumpe calcium “op ad bakke” imod en stor koncentrationsforskel. Disse forhold har vi undersøgt ved hjælp af makromolekylær røntgenkrystallografi.
Teknikken gør det muligt at vise, hvordan de ca. 15.000 atomer, som pumpen er bygget af, sidder i forhold til hinanden under forskellige omstændigheder. Udgangspunktet for denne metode er at frembringe krystaller af det pågældende makromolekyle, i dette tilfælde calciumpumpen. Ved at bestråle krystaller med kraftig røntgenstråling opnås karakteristiske diffraktionsdata, som man i sidste ende kan udrede den atomare opbygning fra. Det er en stor teknisk udfordring, men samtidig giver det også et meget overbevisende resultat, når det lykkes. Metoden har stor værdi for at samle og forstå et væld af andre biokemiske og fysiologiske data.
Man forundres over, at mekanismen af disse molekylære ionpumper viser sig at have simple, mekaniske træk.
Som det fremgår af illustrationen, involverer mekanismen for calciumpumpen store ændringer i strukturen, hvor forskellige dele henholdsvis lukkes, roteres eller forskydes – på sin vis meget lig principperne for de pumper, vi kender fra hverdagen. Den dybere forståelse af pumpernes strukturelle og mekanistiske principper muliggør en målrettet udnyttelse i medicinsk og nanoteknologisk forskning.




